I. نظرة عامة
نظام التعبئة والتغليف هو مجموع جميع مكونات التعبئة والتغليف التي تحتوي على منتج صيدلاني وتحميه، بما في ذلك مكونات التعبئة والتغليف التي تتلامس بشكل مباشر مع الدواء ومكونات التعبئة والتغليف الثانوية. ينطبق هذا الدليل الفني بشكل أساسي على نظام التعبئة والتغليف للحقن الكيميائي. يجب أن يكون نظام التعبئة والتغليف للحقن قادرًا على الحفاظ على سلامة محتويات المنتج مع منع الغزو الميكروبي.

تشير سلامة العبوة، والمعروفة أيضًا بسلامة إغلاق الحاوية، إلى قدرة نظام التغليف على منع فقدان المحتويات والغزو الميكروبي ودخول الغازات (الأكسجين والهواء وبخار الماء وما إلى ذلك) أو مواد أخرى لضمان ذلك. أن الدواء يستمر في تلبية متطلبات السلامة والجودة. اختبار سلامة الحزمة ، أو اختبار سلامة إغلاق الحاوية، CCIT، هو اختبار تسرب الحزمة (بما في ذلك طرق الاختبار الفيزيائية والكيميائية أو الميكروبيولوجية) الذي يكتشف أي تمزق أو التماس، وبعضها يمكن تحديد حجم و/أو موقع التسرب.

تمت صياغة هذا الدليل الفني بالإشارة إلى المبادئ التوجيهية والمعايير الفنية المحلية والدولية ذات الصلة، مع التركيز على اختيار والتحقق من صحة طرق فحص الختم لأنظمة التعبئة والتغليف القابلة للحقن، بهدف تسهيل البحث وتقييم المواد الكيميائية القابلة للحقن في هذه المرحلة.
تعتمد صياغة هذا الدليل الفني على المعرفة الحالية بالمسألة، وسيتم تنقيحه وتحسينه من خلال التحسين المستمر للوائح ذات الصلة وتحسين المتطلبات الفنية لأبحاث الأدوية.
ثانيا. اعتبارات عامة
تشمل الأنواع الرئيسية للتسربات في أنظمة تعبئة الحقن ما يلي: 1) التسلل الميكروبي؛ 2) هروب المخدرات أو تسرب سائل/صلب خارجي؛ و3) التغيير في محتوى حجم مساحة الرأس، على سبيل المثال، فقدان الغاز الخامل في مساحة الرأس، وتعطيل الفراغ، و/أو دخول الغاز الخارجي.
يمكن تقسيم متطلبات جودة الختم لنظام تعبئة الحقن إلى: 1) الحاجة إلى الحفاظ على العقم ومحتوى مكونات المنتج، دون الحفاظ على حجم مساحة الرأس؛ 2) الحاجة إلى الحفاظ على العقم ومحتوى مكونات المنتج وحجم مساحة الرأس؛ 3) ضرورة الحفاظ على تعقيم العبوة متعددة الجرعات، أي بعد فتح العبوة، لمنع الغزو الميكروبي وتسرب الأدوية أثناء الاستخدام. يجب إجراء الأبحاث المتعلقة بختم نظام تعبئة الحقن وفقًا لخصائص المنتج.
تلبي قابلية إغلاق نظام التغليف القابل للحقن المتطلبات، مما يعني عادةً أن نظام التغليف قد اجتاز أو يمكنه اجتياز اختبار التحدي الميكروبي. المعنى الواسع يعني عدم وجود أي تسرب من شأنه أن يؤثر على جودة المنتج الدوائي. بناءً على الدراسات العلمية وتقييم المخاطر، يجب تحديد الحدود القصوى للتسرب المسموح به مع الأخذ في الاعتبار تركيبة العبوة وتجميعها، ومحتويات المنتج، والبيئة التي قد يتعرض لها المنتج خلال دورة حياته. يعتبر نظام التعبئة والتغليف مغلقًا جيدًا إذا لم يتجاوز التسرب الحد الأقصى المسموح به (الحد الأقصى المسموح به للتسرب، MALL).

تبدأ أبحاث ختم نظام التعبئة والتغليف في مرحلة تطوير المنتج وتستمر طوال دورة حياة المنتج. (1) في المرحلة المبكرة من تطوير المنتج، يجب اختيار تصميم نظام ختم التغليف ومراقبة الجودة، بما في ذلك مصادر نظام مكونات التعبئة والتغليف، والمؤشرات المادية، وحجم المكون، والمطابقة، وما إلى ذلك؛ (2) تطوير عملية المنتج، والانتباه إلى خطوات العملية الرئيسية ومعايير العملية الرئيسية المتعلقة بقابلية البحث والتحكم؛ (3) تطوير طرق فحص الختم والتحقق من صحتها، والانتباه إلى اختيار الطريقة وحساسيتها، يجب أن تكون الطريقة (4) يمكن استخدام الاستقرار المبكر والمتأخر خارج النقاط الأخرى في الوقت المناسب لاختبار ختم نظام التغليف كاختبار بديل للتفتيش المعقم؛ (5) إنشاء تدابير التفتيش والتحكم في نظام التعبئة والتغليف في الإنتاج التجاري، والانتباه إلى جمع وتراكم بيانات اختبار التسرب والختم، وهي مفيدة لاكتشاف وتجنب الانحرافات التشغيلية التي تلحق الضرر بختم التغليف؛ (6) تغييرات ما بعد التسويق للدواء قد تؤثر على ختم التعبئة والتغليف (6) تغييرات ما بعد التسويق للدواء قد تؤثر على ختم التعبئة والتغليف، وينبغي النظر في نظام التعبئة والتغليف وختم إعادة التقييم وإعادة التحقق.

Ⅲ. التحقق من أبحاث ختم نظام التغليف وإدارة دورة الحياة
1 、 اختيار تصميم نظام ختم التغليف
يجب أن يعتمد اختيار تصميم عبوات المنتج على متطلبات الجودة للحقن (مثل عقم المنتج وصيانة مساحة الرأس) ، مع الأخذ بعين الاعتبار محتويات المنتج، وعملية الإنتاج، ومتطلبات الاستقرار، وبيئة التخزين والتوزيع، والاستخدام النهائي للمنتج. تحديد شكل العبوة، واختيار مكونات التعبئة والتغليف، ووضع معايير رقابة صارمة للمؤشرات المادية، وأبعاد المكونات وانحرافاتها، ومتطلبات المطابقة، وما إلى ذلك.
2، تطوير عملية المنتج والتحقق من صحتها
، تحتاج مرحلة تطوير عملية المنتج إلى التركيز على العوامل الرئيسية التي تؤثر على العبوة قابلية الختم، مثل الخطوات الرئيسية وظروف العملية وخطوط الإنتاج والخبرة التاريخية لنظام التعبئة والتغليف هذا.
يجب التحقق من صحة إمكانية إغلاق نظام تعبئة الحقن. ولتقديم دليل على سلامة الختم في ظل الظروف الأكثر صرامة، يتم عادةً إنتاج عينات التحقق من الصحة لمحاكاة أسوأ ظروف العملية. يجب أن تتضمن عينات الاختبار عينات تم إنتاجها في ظل ظروف عملية محاكاة لأسوأ الحالات، كما يجب أن تأخذ في الاعتبار تأثير تخزين المنتج ونقله واستخدامه وما إلى ذلك على إحكام نظام التعبئة والتغليف. الغرض من تطوير التغليف والتحقق من صحته لاحقًا هو ضمان استخدام عمليات موثوقة، وفقًا لمعايير التشغيل المحددة، واستمرار الإنتاج بجودة موثوقة، والتعبئة لتلبية متطلبات المنتج.
3، اختيار طرق فحص ختم العبوة،
يجب أن يأخذ فحص ختم العبوة في الاعتبار نوع العبوة، ومتطلبات التحكم المتوقعة، وفقًا لخصائص الدواء نفسه، وعملية الإنتاج والمراحل المختلفة لدورة حياة الدواء، جنبًا إلى جنب مع حساسية وقابلية تطبيق طريقة التفتيش، بناءً على تقييم المخاطر واختيار طرق فحص الختم المناسبة.
تنقسم طرق فحص الختم إلى فئتين: الطرق الحتمية والأساليب الاحتمالية.

يسرد الجدول التالي طرق فحص الختم الشائعة كمرجع.

أ تشير إلى المبادئ التوجيهية المحلية والدولية ذات الصلة التي تعطي بيانات معدل تسرب الغاز وحجم فتحة التسرب المقابلة، والمراسلات معادلة تقريبًا من الناحية النظرية، وليست مطلقة. ستختلف القيم المحددة باختلاف تغليف المنتج وأدوات الاختبار ومعلمات طريقة الاختبار وإعداد عينة الاختبار.

                              العلاقة بين معدل تسرب الغاز وحجم فتحة التسرب

من الأفضل أن تتمكن طرق فحص الختم من اكتشاف الحد الأقصى المسموح به للتسرب لطريقة تحديد المنتج، وحساسية الطريقة، وما إلى ذلك للتحقق منها. إذا كانت حساسية الطريقة لا يمكن أن تصل إلى مستوى الحد الأقصى المسموح به للتسرب للمنتج أو كان الحد الأقصى المسموح به للتسرب للمنتج غير واضح، فمن المستحسن استخدام طريقتين على الأقل (يوصى بإحداهما للتحدي الميكروبي) (طريقة) تستخدم لدراسة قابلية الغلق، وينبغي إجراء دراسة مقارنة لحساسية الطريقتين. يجب إنشاء طريقة التحدي الميكروبي مع الاهتمام بنوع الكائنات الحية الدقيقة وتركيز المحلول البكتيري ونوع الوسط ووقت التعرض.

4. التحقق من صحة طريقة فحص صلاحية العبوة

تتطلب طرق فحص الختم التحقق المنهجي المناسب. التركيز على فحص حساسية الطريقة، تشير الحساسية إلى الطريقة التي يمكن أن تكتشف بشكل موثوق الحد الأدنى لمعدل التسرب أو حجم التسرب، والغرض هو معرفة العلاقة بين الغزو الميكروبي أو مخاطر التسرب الأخرى ونوع / حجم مسام التسرب، وبالتالي توضيح القدرة على الكشف عن طريقة الكشف. يتم تأكيد حساسية الطريقة من خلال إجراء اختبار متكرر للحزم التي تحتوي على عيوب التسرب أو لا تحتوي عليها.
يتطلب التحقق من صحة الطريقة إنشاء عينات مراقبة سلبية وإيجابية. الضوابط السلبية هي حاويات التعبئة والتغليف دون مسام تسرب معروفة، في حين أن الضوابط الإيجابية هي حاويات التعبئة والتغليف مع مسام التسرب المعروفة التي تم إنشاؤها بواسطة ثقب الليزر، وثقب الأنابيب الدقيقة / الشعيرات الدموية، وما إلى ذلك. طرق الكشف الاحتمالية (مثل طريقة التحدي الميكروبي، وطريقة الماء الملون، وما إلى ذلك) التحقق من الصحة ، يعد استخدام عينات مراقبة إيجابية متعددة ذات أحجام مسام مختلفة أمرًا مهمًا بشكل خاص لتوضيح العلاقة بين احتمال الكشف وحجم مسام التسرب. يمكن تجميع عناصر التحكم السلبية والإيجابية بطريقة نموذجية للمنتج ليتم اختبارها باستخدام مكونات تتم معالجتها بشكل طبيعي.
تعتمد دفعات وكميات عينات التغليف المستخدمة للتحقق من الصحة بشكل أساسي على مدى تعقيد المنتج المعبأ ومتطلبات جودة المنتج والخبرة السابقة للشركة المصنعة، ويتم تطويرها بناءً على نتائج تقييم المخاطر.
5. متطلبات الختم لدراسات الثبات
يتم إجراء فحوصات العقم في بداية ونهاية دراسة الثبات للحقن، ويمكن استخدام فحوصات قابلية الغلق لنظام التعبئة والتغليف بدلاً من ذلك في نقاط زمنية أخرى. يجب التحقق من صحة طريقة فحص الختم المستخدمة بشكل منهجي.

عادةً ما يعتمد تحديد الحد الأقصى المسموح به للتسرب لنظام التعبئة والتغليف على العلم والمخاطر، ويجب أن يأخذ في الاعتبار تكوين العبوة وتجميعها، ومحتويات المنتج، والبيئة التي قد يتعرض لها المنتج خلال دورة حياته. أظهرت بعض الدراسات أن التغليف الصلب الذي يبلغ قطر مسامه 0.1 ميكرومتر تقريبًا ينطوي على خطر ضئيل لتسرب السائل، في حين أن المسام التي يبلغ قطرها حوالي 0.3 ميكرومتر تمثل خطرًا للتسلل الميكروبي. بالنسبة للتغليف الصلب الذي لا يتطلب الحفاظ على مساحة الرأس، يمكن استخدام الحد الأقصى المسموح به للتسرب وهو 6 × 10-6 ملي بار-لتر/ثانية، وهو ما يتوافق مع المسام التي يتراوح قطرها بين 0.1 و0.3 ميكرومتر. يضمن اختيار هذا الحد الأقصى المسموح به للتسرب تقليل خطر التطفل الميكروبي أو تسرب السائل، وقد لا يتم إجراء دراسات إضافية لتحدي التطفل الميكروبي أو السائل لتحديد حجم الثغرة الأمنية. المزيد من أبحاث تكنولوجيا المنتجات في GBPI Testing Instruments .

V. المراجع
1. مركز مراجعة الأدوية الخاص بإدارة الأدوية التابعة للدولة. المتطلبات الفنية للتقييم المتسق لجودة وفعالية الحقن الكيميائية العامة (رقم 2، 2020)
2. ممارسات التصنيع الجيدة للمستحضرات الصيدلانية (تمت المراجعة في 2010) (أمر وزارة الصحة رقم 79)
3. "دليل ممارسات التصنيع الجيدة للأدوية للمعقمات الأدوية" مطبعة العلوم والتكنولوجيا الصيدلانية الصينية، 2011.
4. دليل التحقق من صحة التصنيع الصيدلاني، مطبعة الصناعة الكيميائية، 2003.
5. USP <1207> تقييم سلامة العبوات - المنتجات المعقمة.
6. USP <1207.1> اختبار سلامة الحزمة في اختيار طريقة اختبار دورة حياة المنتج والتحقق من صحتها. 7.
7. USP <1207.2> تقنيات اختبار تسرب سلامة الحزمة. 8.
8. USP <1207.3> تقنيات اختبار جودة ختم الحزمة. 9.
مجلة PDA للعلوم والتكنولوجيا الصيدلانية،
التقرير الفني رقم 27. سلامة العبوة الصيدلانية. 1998. 10.
ادارة الاغذية والعقاقير. إرشادات للصناعة: اختبار سلامة الحاويات ونظام الإغلاق
بدلاً من اختبار العقم كأحد مكونات بروتوكول الاستقرار للمنتجات المعقمة.
ادارة الاغذية والعقاقير. إرشادات للصناعة: اختبار سلامة الحاويات ونظام الإغلاق بدلاً من اختبار العقم كأحد مكونات بروتوكول الاستقرار للمنتجات المعقمة. 2008.
جوزو دي إم، سينجر دي سي، ستيفنز-رايلي إم، وآخرون. التنقيحات المقترحة للفصل العام لتقييم سلامة تغليف المنتجات المعقمة <1207>. محفزات لعملية المراجعة المنتدى الدوائي. 2014, 40(5). 12.
ادارة الاغذية والعقاقير. إرشادات للصناعة - أنظمة إغلاق الحاويات لتعبئة الأدوية البشرية والبيولوجية (الكيمياء والتصنيع وتوثيق الضوابط). 1999.